EuroWire , WASHINGTON : Wetenschappers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) zijn erin geslaagd verticilline A te synthetiseren, een complexe schimmelverbinding die meer dan 50 jaar geleden voor het eerst werd geïdentificeerd en al lange tijd bekendstaat om zijn antikankereigenschappen. Deze prestatie markeert de eerste laboratoriumsynthese van de verbinding en lost een langdurige uitdaging in de organische chemie op die het wetenschappelijk onderzoek naar het molecuul sinds de ontdekking ervan had beperkt.
Verticilline A werd begin jaren zestig voor het eerst geïsoleerd uit schimmels en trok de aandacht vanwege zijn biologische activiteit, waaronder het vermogen om de groei van kankercellen te remmen. Ondanks deze veelbelovende start slaagden onderzoekers er niet in de verbinding synthetisch na te maken vanwege de zeer complexe moleculaire structuur. De structuur verschilt slechts in geringe mate van verwante schimmelverbindingen, maar juist die subtiele verschillen vormden grote obstakels voor het samenstellen van het molecuul met de precieze driedimensionale structuur die nodig is voor zijn biologische functie.
Het recent gepubliceerde onderzoek laat zien hoe deze uitdagingen werden overwonnen dankzij vooruitgang in de synthetische chemie. Mohammad Movassaghi, hoogleraar chemie aan MIT en een van de hoofdauteurs van de studie, zei dat het onderzoek een duidelijker inzicht gaf in hoe kleine structurele variaties de synthetische complexiteit aanzienlijk kunnen vergroten. De onderzoekers ontwikkelden methoden waarmee ze de volgorde waarin chemische bindingen werden gevormd konden controleren, waardoor de verbinding na decennia van mislukte pogingen door de wetenschappelijke gemeenschap eindelijk kon worden geconstrueerd .
Laboratoriumonderzoek met een derivaat van verticilline A toonde activiteit aan in menselijke kankercellen, waaronder tegen diffuse midline gliomen, een zeldzame en agressieve vorm van hersenkanker bij kinderen. Diffuse midline gliomen worden gekenmerkt door beperkte behandelingsmogelijkheden en een slechte prognose, waardoor ze een belangrijk onderzoeksgebied vormen. De bevindingen werden verkregen met behulp van gekweekte menselijke kankercellen en vertegenwoordigen experimentele resultaten in een vroeg stadium, en geen klinische gegevens.
Het onderzoek werd gezamenlijk geleid door Movassaghi en Jun Qi, een universitair docent geneeskunde verbonden aan het Dana-Farber Cancer Institute , het Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center en de Harvard Medical School . Hun bevindingen werden gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society , een van de toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften op het gebied van de chemie.
Een decennialange uitdaging in de synthese van schimmelverbindingen is opgelost.
Op moleculair niveau bestaat verticilline A uit twee identieke helften die aan elkaar moeten worden gekoppeld om een dimeer te vormen met een exacte ruimtelijke configuratie. Het bereiken van deze precieze uitlijning was de grootste uitdaging die de synthese decennialang had belemmerd. Volgens de onderzoekers kunnen zelfs kleine afwijkingen in de oriëntatie tijdens de assemblage de biologische eigenschappen van de verbinding verstoren, waardoor strikte controle over de driedimensionale structuur essentieel is.
Om dit probleem aan te pakken, ontwierp het team een synthetisch proces in 16 stappen dat nauwkeurig controleerde wanneer en hoe elke chemische binding werd gevormd. De onderzoekers wijzigden de traditionele volgorde van bindingsvormende reacties en beschermden kwetsbare moleculaire gebieden tijdelijk tegen breuk tijdens kritieke fasen. Bepaalde functionele groepen werden opzettelijk afgeschermd totdat de twee helften van het molecuul succesvol waren samengevoegd, waardoor de uiteindelijke verbinding de vereiste driedimensionale structuur kreeg.
De timing van chemische reacties bleek cruciaal.
Movassaghi zei dat het onderzoek het belang van timing in chemische synthese benadrukte. Door de volgorde van belangrijke stappen te veranderen, konden de onderzoekers het molecuul in de juiste configuratie brengen, een resultaat dat voorheen niet was bereikt. De aanpak maakt ook de creatie van verwante varianten van verticilline A mogelijk, die gebruikt kunnen worden om te bestuderen hoe kleine chemische modificaties de biologische activiteit beïnvloeden.
Nu de synthese in het laboratorium is gevestigd, kan verticilline A in voldoende hoeveelheden worden geproduceerd voor breder wetenschappelijk onderzoek. Qi zei dat natuurlijke verbindingen historisch gezien een belangrijke rol hebben gespeeld bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, en dat de toegang tot synthetisch geproduceerde verticilline A gedetailleerder onderzoek mogelijk maakt naar de interactie van het molecuul met kankercellen. Onderzoekers zijn van plan de eigenschappen ervan te onderzoeken met behulp van geïntegreerde benaderingen die chemie, chemische biologie, kankerbiologie en patiëntgericht onderzoek omvatten, met als doel het inzicht in de potentiële rol ervan in de kankerwetenschap te vergroten.
Het bericht ' Wetenschappers synthetiseren ongrijpbare schimmelverbinding met potentieel voor kankeronderzoek' verscheen eerst op Dublin Telegraph .